Poco tiempo después de que las enfermedades autoinmunes fueran identificadas por primera vez hace más de un siglo, los investigadores empezaron a asociarlas con infecciones víricas y bacterianas. Esta asociación se explicaba mediante un mecanismo denominado imitación molecular, basado en el estrecho parecido entre antígenos de los microorganismos y autoantígenos.
Esta teoría postula que la inducción de una respuesta inmunitaria contra el antígeno microbiano provoca a continuación una reacción cruzada con autoantígenos y la aparición de procesos autoinmunes; una vez activados estos procesos, la respuesta autoinmune llega a ser independiente de la exposición continua al desencadenante ambiental y, en consecuencia, el proceso se autoperpetúa y se vuelve irreversible.
Otra teoría deja entrever que los microorganismos exponen autoantígenos al sistema inmunitario por medio del daño directo a los tejidos durante la infección activa. Este mecanismo ha recibido el nombre de efecto transeúnte. Sigue pendiente de aclaración el fenómeno por el cual los patógenos imitan a los autoantígenos, liberan autoantígenos secuestrados o ambos fenómenos.
Recientemente, se ha propuesto que el aumento de la higiene y una falta de exposición a diversos microorganismos son responsables de la epidemia de enfermedades autoinmunes que se está experimentando desde los años sesenta-setenta. La esencia de la "hipótesis de la higiene" sostiene que la incidencia creciente de enfermedades de origen inmunitario se debe, al menos en parte, al estilo de vida y a los cambios ambientales que nos han hecho demasiado limpios.
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